Калькулятор патогенности

вариантов нуклеотидной последовательности

Данный инструмент создан с целью облегчения использования критериев, описанных в российском Руководстве по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS), и автоматической оценки патогенности/доброкачественности вариантов нуклеотидной последовательности в зависимости от выбранных критериев.

Популяционные данные

PS4: распространённость варианта у больных значительно выше, чем в контрольной группе. Отношение шансов (OR), полученное при исследовании «случай-контроль», больше пяти.

PM2: вариант отсутствует в контрольных выборках (или встречается с крайне низкой частотой):
1) для аутосомно-доминантных заболеваний частота аллеля не должна превышать 0,01%,
2) для аутосомно-рецессивных заболеваний — 0,5%,
3) для доминантных X-сцеплённых — 0,01%,
4) для рецессивных X-сцеплённых — 0,3%.

BS1: частота аллеля больше, чем ожидаемая для заболевания.

BS2: вариант нуклеотидной последовательности в гене, изменения которого приводят к заболеванию с полной пенетрантностью с манифестацией в детстве, встретился у здорового взрослого человека:
1) В гомозиготном состоянии при заболеваниях с рецессивным типом наследования;
2) В гетерозиготном состоянии при заболеваниях с доминантным типом наследования или
3) В гемизиготном состоянии при X-сцеплённых заболеваниях

BA1: частота аллеля > 3% в контрольных базах данных.

Вычислительные и предсказательные данные

PVS1: LOF-варианты — варианты, приводящие к прекращению синтеза белка (нонсенс-мутации; мутации со сдвигом открытой рамки считывания; изменения канонических (±1 или ±2) нуклеотидов сайта сплайсинга; варианты, приводящие к изменениям в инициирующем кодоне; делеции одного или нескольких экзонов), если LOF варианты являются известной причиной заболевания.

PS1: вариант, приводящий к замене на аминокислоту, которая была описана ранее как патогенная для этого заболевания, в том же положении.

РМ4: вариант, приводящий к синтезу белка изменённой длины (инсерции/делеции без сдвига рамки считывания в неповторяющихся регионах белка или потеря стоп-кодона).

РМ5: новый миссенс-вариант, затрагивающий позицию, в которой ранее были описаны другие патогенные миссенс-варианты.

РРЗ: результаты не менее трёх программ предсказания патогенности in silico подтверждают патогенное действие варианта на ген или продукт гена.

ВР1: миссенс-вариант в гене, о котором известно, что только LoF варианты нуклеотидной последовательности являются патогенными.

ВРЗ: делеции/инсерции с сохранением рамки считывания в повторяющихся участках с неизвестной функцией.

ВР4: результаты не менее трёх программ предсказания патогенности in silico подтверждают отсутствие влияния варианта на ген или продукт гена.

ВР6: синонимичный вариант, для которого выполняются два условия: (1) отсутствие влияния на консенсусную последовательность сайтов сплайсинга или образования нового сайта сплайсинга по данным предсказательных алгоритмов и (2) затрагивает нуклеотид, не являющийся высоко консервативным.

Функциональные данные

PS3: подтверждение патогенности варианта нуклеотидной последовательности функциональными исследованиями (in vitro или in vivo).

РМ1: вариант расположен в «горячей» точке и/или важных и хорошо исследованных функциональных доменах белка (например, активный сайт фермента), в которых не описаны доброкачественные изменения.

РР2: миссенс-вариант в гене, в котором редки доброкачественные миссенс-варианты, и они часто являются причиной возникновения заболевания.

BS3: функциональные исследования (in vitro или in vivo) подтверждают отсутствие патогенного эффекта варианта на ген или продукт гена.

Данные по сегрегации

РР1-M (средний): вариант в гене, для которого точно установлена косегрегация с болезнью более чем в трёх поколениях или у нескольких поражённых членов семьи в одном поколении.

РР1: вариант в гене, для которого точно установлена косегрегация с болезнью у нескольких поражённых членов семьи в двух поколениях.

BS4: отсутствие косегрегации варианта с болезнью в семье.

De novo данные

PS2: de novo вариант, отсутствующий у обоих родителей пациента (отцовство и материнство подтверждено).

Аллельные данные

РМЗ: вариант, находящийся в транс-положении с описанным патогенным вариантом при рецессивных заболеваниях. Для подтверждения требуется анализ родителей (или потомков).

ВР2: вариант нуклеотидной последовательности находится в транс-положении с ранее описанным патогенным вариантом для заболеваний с полной пенетрантностью и доминантным типом наследования или в цис-положении при любом другом типе наследования

Данные из других источников о патогенности вариантов

РР5: источники с хорошей репутацией указывают на патогенность варианта, но независимая оценка не проводилась.

ВР5: источники с хорошей репутацией сообщили об отсутствии патогенности варианта, но независимая оценка не проводилась.

Другие данные

РР4: фенотип пациента или/и семейная история высоко специфичны для заболевания с данной наследственной этиологией.

BP7: вариант найден для заболевания с альтернативной молекулярной этиологией.

Разработано в Лаборатории Функциональной геномики ФГБНУ «МГНЦ»
По возникающим вопросам и предложениям пишите на почту mskoblov@gmail.com